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Science:谷氨酰胺拮抗剂——“代谢检查点”广谱抗癌药曙光初现

admin 于 2019-11-14 04:23 发布在 社会新闻  |  点击数:

原标题:Science:谷氨酰胺拮抗剂——“代谢检查点”广谱抗癌药曙光初现

肿瘤细胞具有稀奇的营养和代谢需要,其代谢通路也发生了转折。具有代外性的是Warburg效答,即对大量的葡萄糖进走糖酵解并产生乳酸,以挑供有余的ATP和NAD 。另外,谷氨酰胺也在挑供碳源和氮源中首主要作用。谷氨酰胺能够始末TCA循环产生代谢中间物,以相符成滋长必须的脂质、蛋白和核酸。

该药物是一栽谷氨酰胺拮抗剂DON的前体药物。谷氨酰胺代谢存在于一切细胞中,但是,DON前体药物可选择性的靶向谷氨酰胺倚赖性的肿瘤细胞。所以,理论上,该药物可行使于分歧类型的癌症。

最先,Powell及其同事构建了几栽幼鼠肿瘤模型,包括结肠癌、淋巴瘤、暗色素瘤,以测试DON前体药物——JHU083。

在最初的设想中,Powell期待该药物阻断肿瘤细胞谷氨酰胺代谢后,能够达到两栽成果:按捺肿瘤滋长,转折肿瘤微环境。由于肿瘤代谢变态,往往呈酸性、缺氧且营养匮乏,这栽微环境对于免疫细胞的生存和发挥杀伤功能是专门不幸的。

动物实验终局外明,ETF风云录: 年内新发四周迈千亿大关,“头部”效答清晰“后来者”纠结JHU083可始末转折肿瘤代谢来转折肿瘤微环境,使T细胞恢复功能,进而导致肿瘤消退。而且,对于那些肿瘤消退的幼鼠,重新注射肿瘤细胞后,这些幼鼠都未形成肿瘤,表明经过JHU083治疗后的幼鼠形成了免疫记忆。

动物实验中,谷氨酰胺拮抗剂JHU083可使肿瘤体积缩短、生存期拉长

他们也测试了JHU083说相符免疫检查点药物PD-1的成果,最初,他们不安倘若同时行使两栽药物,代谢阻断不光会影响肿瘤细胞,也会对T细胞代谢产生不良影响,进而影响免疫检测点药物的成果。然而,他们惊讶的发现,同时行使两栽药物的抗肿瘤成果要远远益于单独行使PD-1。

进一步的钻研发现JHU083并异国按捺T细胞功能,逆而对T细胞有凶猛而直接的添强作用。为追求其因为,他们对效答T细胞和肿瘤细胞进走了基因外达分析和比较,发现了二者代谢迥异重大,而且这些迥异是由于谷氨酰胺拮抗剂引首的。

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谷氨酰胺拮抗剂导致CD8 T细胞TCA循环添强(右图),肿瘤细胞MC38的TCA循环削弱(中间),左图为迅速添殖细胞的代谢通路暗示图

这些谷氨酰胺拮抗剂导致的代谢转折使得肿瘤浸润T细胞能够永远的、有效的杀伤肿瘤细胞,而非处于耗竭状态。Powell说,“始末阻断谷氨酰胺代谢,这些T细胞的作用更添持久,而且更像记忆性细胞。”

既然JHU083可添强细胞治疗成果,表明这栽新手段可用来添强CAR-T等免疫细胞的疗效,所以在一些免疫细胞说相符治疗中很有意义。

JHU083始末对T细胞和肿瘤细胞分歧的代谢通路的调节,从而对T细胞的添强和对肿瘤细胞按捺。这栽T细胞和肿瘤细胞代谢通路的重大迥异可行为新的靶点,以开发新的代谢拮抗剂。而且,即使一些肿瘤细胞代谢通路发生转折,比如对JHU083产生了耐药性,也能够始末另外一栽代谢拮抗剂来避免逃逸。

参考文献:

Robert D. Leone et al, Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome tumor immune evasion, Science (2019). DOI: 10.1126/science.aav2588

https://medicalxpress.com/news/2019-11-glutamine-blocking-drug-tumor-growth-anti-tumor.html